Aggressione controllata da un nuovo circuito circadiano
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 28 aprile 2018.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La sindrome del tramonto o sundowning, nella demenza e nella malattia di Alzheimer, è
caratterizzata da uno stato di agitazione e reazioni aggressive che si
sviluppano in prima sera. Una tale caratterizzazione temporale suggerisce, al
pari di quanto accade per molti altri fenomeni patologici, un rapporto con
eventi funzionali ciclici dell’organismo, ma non è nota l’esistenza di un
diretto controllo, in generale, del comportamento aggressivo da parte
dell’orologio ipotalamico, e non sembra che tale possibilità sia stata eletta
ad ipotesi di ricerca fino a tempi recenti.
Un nuovo studio di William D. Todd
e colleghi ha dimostrato un ritmo circadiano nella propensione ad aggredire dei
ratti maschi e ha rivelato un nuovo
circuito polisinaptico all’interno dell’ipotalamo, mediante il quale l’orologio principale dei ritmi biologici
dell’organismo, situato nel nucleo soprachiasmatico
dell’ipotalamo, influenza i neuroni che regolano il comportamento di
attacco.
(Todd W. D., et al., A
hypothalamic circuit for the circadian control of aggression. Nature Neuroscience - Epub ahead of
print - doi: 10.1038/s41593-018-0126-0, 2018).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Neurology, Program in Neuroscience,
Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Department of Medicine,
Program in Neuroscience, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard
Medical School, Boston, Massachusetts (USA); Division of Endocrinology, Boston
Children’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (USA);
Department of Physiology and Biophysics, Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte (Brasile);
Department of Drug Design and Pharmacology, University of Copenhagen,
Copenhagen (Danimarca); Department of Pediatrics,
University of Michigan, Ann Arbor, Michigan (USA); Department of Synaptic
Transmission in Energy Homeostasis, Max Planck Institute for Metabolism
Research, Cologne (Germany).
Può essere utile, per una
migliore collocazione dei risultati del lavoro sperimentale qui recensito nel
quadro delle conoscenze attuali, riprendere alcune acquisizioni recenti in
questo campo. In generale, lo studio della reazione
di attacco dell’animale (fight reaction) costituisce il nucleo storico della ricerca
che indaga in chiave comparata le basi neurali delle nostre emozioni ostili e
dei sentimenti aggressivi, come si ricorda in questa introduzione ad uno studio
dello scorso anno che riconosceva un ruolo dell’abenula laterale:
“Lo studio
della rabbia, con i modelli della “rabbia fittizia”, costituisce un argomento
classico della neurofisiologia delle emozioni, ma rimane distante dalla
possibilità di esplorare le basi di sentimenti umani quali l’ira,
l’indignazione e l’odio, o spiegare le crisi distruttive o autolesive che
insorgono in persone non affette da malattia mentale in senso clinico. Eppure,
lo stato psichico corrispondente all’ira può considerarsi la radice psicoantropologica di tutti i conflitti umani, fino alle
guerre, che poi sono diventate dipendenti da ragioni sociologiche, politiche ed
economiche.
Lo studio nei modelli animali non
consente di distinguere l’aggressività, intesa come manifestazione comportamentale
sostanzialmente psicomotoria, dallo stato mentale che la produce. Di fatto,
nell’uomo, l’aggressività può avere un’origine diversa dal pattern funzionale cerebrale corrispondente allo stato psicologico
negativo e potenzialmente distruttivo che caratterizza la persona adirata. Un
modello animale che esclude gli episodi di acting out fra maschi e femmine, in alcune specie legati alla fisiologia
estrale, è quello dell’aggressività espressa nell’interazione fra maschi. Ma
l’aspetto principale che conferisce valore a questo modello è dato dal fatto
che l’aggressione maschio-maschio esiste praticamente in tutti i generi e le
specie del regno animale, dall’insetto all’uomo, ed è attualmente considerata
una componente fisiologica del comportamento sociale.
In quanto espressione di un
processo funzionale normale, l’attività neurale alla base della condotta
aggressiva si manifesta ordinariamente secondo modalità caratteristiche della
specie, per insorgenza, forma, intensità e stimolo
adatto in grado di evocarla. Fuori di tale schema la sua manifestazione si
considera inappropriata.
Numerosi studi hanno dimostrato
che la reazione aggressiva inappropriata può costituire una minaccia per la
salute fisica e mentale sia dell’aggressore sia dell’aggredito. Nella realtà
umana, l’aggressione inappropriata è un elemento comune a numerosi disturbi
psichiatrici e la sua patogenesi è stata attribuita ad un’attivazione atipica
del circuito a ricompensa, in
risposta a stimoli sociali che in condizioni fisiologiche non la inducono”[1]. E
più avanti si legge: “L’abenula laterale (LHb) è stata
recentemente riconosciuta quale importante nodo del circuito a ricompensa classico e numerose prove sperimentali hanno
confermato l’azione inibitoria dei
suoi neuroni sul rilascio di dopamina nel
mesencefalo per la segnalazione della valenza
negativa. Flanigan e colleghi discutono
l’evidenza che lega la funzione della LHb
all’aggressione e alla sua valenza, sostenendo che i forti impulsi in uscita
per l’area tegmentale ventrale (VTA)
e il nucleo del rafe dorsale (DRN)
hanno con ogni probabilità ruoli importanti nell’aggressione e nelle sue
componenti gratificanti”[2].
L’importanza dei neuroni del
nucleo ventro-mediale dell’ipotalamo, anche
nell’aggressività delle femmine è stata provata di recente:
“Studi recenti nel topo hanno
dimostrato che le cellule nervose della parte ventrolaterale
dell’ipotalamo ventromediale (VMHvl, da ventromedial hypothalamus, ventro lateral), che
esprimono il recettore α per gli estrogeni (Esr1) e il recettore del
progesterone, sono essenziali per il comportamento aggressivo dei maschi. Tali
studi sembrano dimostrare che questi neuroni non hanno un ruolo
nell’aggressività delle femmine.
La sperimentazione condotta da
Koichi Hashikawa e
colleghi, in contrasto con questi esiti recenti, dimostra che le cellule VMHvlEsr1+
sono indispensabili per il comportamento aggressivo delle femmine. Infatti,
questa popolazione cellulare era attiva quando le femmine attaccavano
naturalmente. Nelle manipolazioni sperimentali, l’inattivazione di questi
neuroni riduceva drasticamente l’aggressione femminile, mentre la loro
attivazione mediante stimolazione causava l’attacco da parte delle femmine.
L’analisi dell’aggregato
nucleare ipotalamico VMHvl ha rivelato l’esistenza di
due comparti anatomicamente distinguibili, che hanno mostrato differente
espressione genica, differenti proiezioni e differenti patterns di attivazione dopo l’accoppiamento e dopo la lotta
seguita all’espressione di aggressività.
Dai risultati di questo studio
si può desumere l’esistenza di un ruolo essenziale del settore ventrolaterale dell’ipotalamo
ventromediale, sia nell’aggressività dei maschi che in quella delle
femmine, e si acquisisce la nuova nozione di una suddivisione in due parti del VMHvl femminile, corrispondenti alla base neurale di due
distinti aspetti fisiologici e comportamentali, l’uno di legame sociale
biologicamente associato alla riproduzione, e l’altro di rottura sociale
prodotta dall’aggressione”[3]. Lo
studio dell’aggressività nel sesso femminile ha aperto una finestra sulla
regolazione stagionale dell’aggressività:
“L’importante ruolo di regolatori dell’aggressività degli steroidi sessuali non sempre si riesce ad evidenziare, e nelle femmine i meccanismi fisiologici sono stati raramente indagati. La prevalenza dell’aggressività nel sesso maschile è evidente in pressoché tutte le specie di mammiferi studiate, ed è interpretata in chiave evoluzionistica come effetto di un vantaggio selettivo nella competizione riproduttiva, che si può estendere alla protezione della femmina e della prole. L’evidenza dello stretto rapporto fra ormoni sessuali maschili e aggressività ha facilitato la focalizzazione della ricerca sulla modulazione endocrina di questo comportamento nei maschi.
Rendon e colleghi hanno affrontato questi problemi in una particolare specie di criceto solitario, il Phodopus sungorus. La particolarità di questo animale è che entrambi i sessi presentano un marcato comportamento di appartenenza e di difesa territoriale non limitato a brevi periodi dell’anno, ma esteso nel corso delle stagioni. Nel Phodopus è stata descritta un’accresciuta tendenza aggressiva concomitante ad una riduzione dei livelli sierici di ormoni steroidi sessuali nei giorni brevi, cioè quando la durata del periodo di illuminazione da luce solare nelle 24 ore è minore, come nelle brevi giornate invernali. Le femmine, durante le giornate con un periodo di illuminazione breve e non durante le giornate lunghe, presentavano una aumentata responsività del DEHA surrenalico, concomitante con coerenti modificazioni istofunzionali della ghiandola. Nei “giorni brevi” risultavano aumentati sia i livelli sierici di DEHA sia quelli totali dell’ormone nel tessuto ghiandolare. Infine, la melatonina accresceva i livelli di DEHA e di aggressione e stimolava il rilascio di DEHA da cellule surrenaliche in coltura.
Nell’insieme, questi risultati
indicano che il DEHA è una molecola chiave nella funzione di regolatore
periferico dell’aggressività e che la melatonina coordina una conversione stagionale dalla regolazione
gonadica a quella surrenalica dell’aggressività, mediante un’azione diretta sul
surrene”[4].
Torniamo, ora, allo studio che
ha individuato un nuovo circuito
polisinaptico ipotalamico, mediante il quale l’orologio principale
ipotalamico regola in chiave circadiana le reazioni aggressive.
William D. Todd e colleghi
dimostrano che un ritmo giornaliero nella propensione ad aggredire nei maschi
di ratto è controllato dai neuroni inibitori GABAergici della zona
sub-paraventricolare (SPZGABA), ossia i principali bersagli
post-sinaptici dell’orologio circadiano centrale, sito nel nucleo
soprachiasmatico dell’ipotalamo.
La realizzazione della mappa optogenetica ha
rivelato che i neuroni SPZGABA ricevono l’input dalle cellule nervose del nucleo soprachiasmatico ipotalamico
che segnalano mediante il peptide
vasoattivo intestinale (VIP), e innervano neuroni nella parte ventro-laterale dell’ipotalamo
ventromediale (VMH, da ventro-medial hypothlamus),
che sono noti quali regolatori dell’aggressione. L’osservazione sperimentale ha
rilevato che i neuroni SPZ dorsali, i
cui assoni formano fasci di proiezione diretti a VHM, sono più attivi durante
la fase iniziale del giorno e meno attivi durante quella della notte. Ha poi
dimostrato che l’inibizione chemogenetica della
trasmissione fase-dipendente dei neuroni SPZGABA accresceva il
comportamento aggressivo.
Infine, William Todd e
colleghi hanno accertato che i neuroni
centrali della regione ipotalamica VHM, riceventi gli assoni delle cellule
SPZGABA, innervano direttamente i neuroni ventrolaterali del nucleo
ventromediale dell’ipotalamo, ossia la regione VHM, e l’attivazione di questo
circuito interno a VHM determina il comportamento di attacco da parte dei
roditori.
Senza dubbio, il lavoro di
questo team di ricerca ha rivelato un
circuito polisinaptico mediante il
quale l’orologio circadiano principale del corpo, sito nel nucleo
soprachiasmatico dell’ipotalamo, regola il comportamento aggressivo.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle numerose recensioni
di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Note e Notizie 20-05-17 Abenula laterale e aggressività.
[2] Note e Notizie 20-05-17 Abenula laterale e aggressività.
[3] Note e Notizie 23-09-17 Individuati i neuroni dell’aggressività femminile.
[4] Note e Notizie 28-11-15 Si è scoperto che la melatonina induce aggressività femminile. Si consiglia la lettura integrale di questo testo perché include una sintesi delle principali acquisizioni sulle basi cerebrali dell’aggressività.